Penyakit ALS sampai saat ini belum diketahui penyebabnya meskipun pada beberapa kasus dikatakan terdapat faktor risiko genetik. Tidak ada hubungan yang konsisten antara faktor lingkungan dengan resiko terjadinya ALS. Perubahan molekuler yang menyebabkan degenerasi neuron motorik pada ALS tidak diketahui, tetapi sama dengan penyakit neurodegeneratif lainnya, kemungkinan terjadi interaksi kompleks berbagai mekanisme patogenik selular seperti:

1.    Faktor Genetik

ALS Sporadis dan familial secara klinis dan patologis serupa, sehingga ada kemungkinan memiliki patogenesis yang sama. Dua puluh persen dari kasus FALS (Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis) diturunkan secara autosomal dominan dan hanya 2% pasien penderita SALS (Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis) memiliki mutasi pada superoksida dismutase 1 (SOD1). Penemuan mutasi ini merupakan hal penting pada penelitian ALS karena memungkinkan penelitian berbasis molekular dalam pathogenesis ALS. SOD1 adalah enzim yang mengkatalisasi konversi superoksida radikal yang bersifat toksik menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Mutasi pada SOD1 yang mengganggu fungsi antioksidan menyebabkan akumulasi superoksida yang bersifat toksik. Gen lain yang menyebabkan FALS termasuk alsin (ALS2), senataxin (ALS4), vesikel terkait protein membran (VAPB, ALS8), angiogenin dan mutasi pada P150 subunit dynactin (DCTN1). Baru-baru ini, mutasi pada gen TARDBP (pengkodean TAR-DNA pengikat protein TDP43) yang terletak pada kromosom 1p36.22 telah dikaitkan dengan FALS ataupun SALS (Wijesekera dan Nigel, 2009).

2.    Eksitotoksisitas

Cedera neuronal yang disebabkan oleh rangsangan glutamat berlebihan diinduksi dari reseptor glutamat pasca sinaptik seperti reseptor NMDA dan reseptor AMPA. Stimulasi berlebih reseptor glutamat ini diduga mengakibatkan masuknya kalsium ke dalam neuron, yang menyebabkan peningkatan nitric oxide sehingga terjadi kematian neuron. Jumlah glutamat dalam CSF meningkat pada beberapa pasien dengan ALS (Rothstein dkk, 1995).

3.    Stres Oksidatif

Stres oksidatif telah dikaitkan dengan degenerasi neuro dan diketahui bahwa akumulasi reactive oxygen species (ROS) menyebabkan kematian sel. Hipotesis ini didukung dengan ditemukannya perubahan biokimia yang mencerminkan kerusakan radikal bebas dan metabolisme radikal bebas yang abnormal dalam CSF dan sampel jaringan post mortem pada pasien ALS. (Wijesekera dan Nigel, 2009).

4.    Disfungsi mitokondria 

Kelainan morfologi mitokondria dan biokimia dilaporkan pada pasien SALS yang mengakibatkan ketidakmampuan metabolisme energi (Siklos dkk, 1996).

5.    Gangguan transportasi aksonal 

Pada pasien dengan ALS ditemukan mutasi pada gen kinesin yang diketahui menyebabkan penyakit saraf motorik neurodegeneratif pada manusia seperti paraplegia spastik yang herediter dan penyakit Charcot-Marie-Tooth. Mutasi di kompleks dynactin menyebabkan gangguan lower motor neuron (LMN) (Wijesekera dan Nigel, 2009).

6.    Agregasi neurofilamen 

Neurofilamen protein bersama-sama dengan peripherin (suatu protein filamen intermedia) ditemukan di sebagian besar akson neuron motorik pasien ALS. Sebuah isoform toxic dari peripherin (peripherin 61), telah ditemukan menjadi toksin bagi neuron motorik bahkan ketika diekspresikan pada tingkat yang sederhana dan terdeteksi dalam spinal cord pasien ALS (Wijesekera dan Nigel, 2009).

7.     Agregasi protein

 Agregasi proten intrasitoplasma adalah ciri dari FALS dan SALS. Namun, masih belum jelas apakah pembentukan agregat protein secara langsung menyebabkan toksisitas selular dan memiliki peran kunci dalam patogenesis. Agregasi protein mungkin tidak berperanan dalam proses neurodegenerasi, atau jika pembentukan agregat protein mungkin benar-benar menjadi proses yang menguntungkan dengan menjadi bagian dari mekanisme pertahanan untuk mengurangi konsentrasi intracellular dari protein toksin (Cozzolino dkk, 2008).

8.    Disfungsi inflamasi dan kontribusi sel non-saraf

Meskipun ALS bukan gangguan autoimunitas primer atau disregulasi imun, ada bukti yang cukup bahwa proses inflamasi mungkin memainkan peranan dalam patogenesis ALS. Aktivasi sel mikroglial dan dendritik menghasilkan sitokin inflamasi seperti interleukin, COX-2, TNFa dan MCP-1 (Almer dkk, 2001).

9.    Defisit dalam faktor-faktor neurotropik dan disfungsi jalur sinyal

Penurunan kadar faktor neurotropik (misalnya CTNF, BDNF, GDNF dan IGF-1) telah diamati dalam pasien ALS pasca-mortem. Tiga mutasi pada vascular endotel growth factor (VEGF) yang ditemukan terkait dengan peningkatan risiko terjadinya SALS. Setelah dilakukan metaanalisis, gagal menunjukkan hubungan antara haplotype VEGF dan peningkatan risiko ALS (Lambrechts dkk, 2003). Proses akhir dari kematian sel neuron dalam ALS diduga mirip jalur kematian sel terprogram (apoptosis). Penanda biokimia apoptosis terdeteksi dalam tahap terminal pasien ALS.